什么是阿兹海默症
阿尔兹海默病（Alzheimer`s Disease，AD）是发生于老年和老年前期以进行性认知功能障碍和行为损害为临床症状的中枢神经系统退行性病变，其病理特征主要体现为脑萎缩（脑回变窄、脑沟增宽、脑室变大），镜下可见神经炎性斑、神经原纤维缠结、脑内神经元减少、淀粉样血管变性等。
WHO统计，阿尔兹海默症（Alzheimer`s disease, AD）是变性病性痴呆最常见形式，约占总痴呆病例数的60%-70%。其病理变化复杂多样，确切发病机制尚不明确，目前主要存在Aβ类淀粉样蛋白级联、Tau蛋白异常磷酸化、胆碱能等三大主流假说。人口老龄化背景下痴呆及轻度认知损害患者数将持续增加，截至2018年全球约5000万人患有痴呆，2050年这一数字将增至2.42亿；国内AD患者体量庞大，Frost & Sullivan预计中国AD患者在2025-2030年增至1950万人，五年CAGR达4.7%，患病率与死亡率均高于全球平均水平。AD患者人群庞大，社会经济负担重且治疗手段较少，亟待新药开发以改善患者生存质量、降低经济负担。
2016-2030E全球阿尔茨海默症发病人数
资料来源：西南证券
2016-2030年中国阿尔茨海默病患病人数与CAGR
资料来源：西南证券
AD病程可长达12年，早诊早治有助于延缓疾病进展。据阿尔兹海默症协会数据，AD认知损害程度呈谱系分布，包括临床前 AD 认知功能正常、AD源性轻度认知损害（MCI）、AD源性痴呆多个阶段；AD源性痴呆可进一步划分为轻、中、重度。
阿尔茨海默症临床分期
资料来源：WHO，阿尔兹海默症协会
阿尔茨海默症诊断
生物标志物研究对于AD的早期诊断和治疗策略的发展起到了重要作用。
在AD研究中，主要关注的生物标志物包括淀粉样蛋白（Aβ）和Tau蛋白
（1） 淀粉样蛋白（Aβ） ：是AD中最重要的病理标志物之一。它们是在大脑中形成的异常蛋白沉积物，常见于AD患者的大脑组织中。通过使用影像学技术如正电子发射断层扫描（PET）或通过检测脑脊液或血浆中的Aβ水平，可以评估Aβ在患者体内的累积程度。
（2） Tau蛋白：tau蛋白是神经元内的一种结构蛋白，它在正常情况下帮助维持细胞的结构和功能。然而，在AD中，tau蛋白会发生异常磷酸化和聚集，形成神经纤维缠结。通过检测脑脊液或血浆中的tau水平，可以评估tau异常在患者体内的存在程度。
2023年7月16日，阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）公布了一项最新的AD诊断指南草案，将生物标志物分为三大类：
AD 核心生物标志物：包括反映Aβ积聚的生物标志物（A）（CSF/血浆 Aβ42/40；amyloid-PET）和 tau 病理生物标志物（T）（CSF/血浆 p-Tau181；CSF/血浆 p-Tau217；tau-PET）；
在AD发病机制中很重要，但也涉及其他神经退行性疾病的非特异性生物标志物：包括神经元变性或损伤的生物标志物（N）（CSF/血浆 NfL；结构磁共振脑区萎缩；FDG-PET）和炎症/免疫生物标志物（I）（CSF/血浆 GFAP）；
非 AD 病理生物标志物：包括血管性脑损伤生物标志物（V）（脑梗死，白质高信号，血管周围间隙扩大）和 α-突触核蛋白生物标志物（S）（CSF αSyn-SAA）。
AD的生物标志物阶段分期
资料来源：西南证券
分子影像学检查（Aβ-PET、Tau-PET）和脑脊液检查（Aβ、tau）是已经被临床广泛认可的AD诊断技术，而新兴的血液诊断有望为当前AD诊断流程面临的问题提供新的解决方案。
①正电子发射型计算机断层显像（PET）
u 淀粉样PET和tau PET扫描通过定量方法进行分析：最常见的方法是确定目标区域（疾病进行过程的区域）和参考区域（已知不受疾病过程影响或没有特定结合的区域），并计算标准摄取值比率（SUVr），即目标区域与参考区域结合之间的比率。此定量分析通常在特定区域中进行，可用于估计疾病的严重程度或跟踪纵向变化。
国外获批显像剂情况：
淀粉样PET欧美获批显像剂（三款获批）：18F-Florbetapir（Amyvid®礼来），18F-Florbetaben（Neuraceq®欧洲生命分子成像公司），18F-Flutemetamol（Vizamyl™ GE医疗）
Tau PET欧美获批显像剂（一款获批）：18F-Flortaucipir（TAUVIDTM 礼来）
国内获批显像剂情况：
淀粉样PET国内获批显像剂（一款获批）：国内先通医药于2017年获得欧洲生命分子成像公司关于Neuraceq® 18F-Florbetaben的中国销售授权，2023年9月先通医药名为欧韦宁的18F-Florbetaben注射液获得NMPA批准，成为首个国内获批用于淀粉样PET显像剂。另外，国内厂家原子高科的氟贝他嗪注射液正式获得国家药品监督管理局(NMPA)核准签发的《药物临床试验批准通知书》，同意开展用于AD和其他认知功能衰退成人患者脑内Aβ斑块的定量与定性评估临床试验。
Tau PET国内获批显像剂（暂无获批）：2020年新旭医药的Tau PET显像剂临床试验申请获得NMPA受理；2022年东诚药业获得新旭医药授权，18F-APN-1607国内目前正在进行III临床试验; 先通医药的Tau PET显像剂MK-6240已取得临床批件
②脑脊液检测（CSF）
与PET相比，CSF分析更为经济（价格在1000~3000元，对比PET国内单次需1万），资源消耗较少，并且不需要接触放射性物质。但CSF分析需要进行腰穿（脊髓穿刺）。与PET不同，CSF不直接提供有关蛋白质聚集的信息。美国FDA和欧洲EMA已经验证和批准了几种CSF测量方法，用于AD活体时的淀粉样和tau病理学评估。
Ø CSF测量指标包括Aβ42、P-tau181（在苏氨酸181位点过度磷酸化的tau蛋白）和T-tau（总tau蛋白）；Aβ42/40和P-tau181/Aβ42比值已被证明可以使用不同的阈值以准确识别AD。Aβ42反映皮层淀粉样蛋白沉积；P-tau181与神经元纤维缠结病理改变相关；T-tau蛋白反映了神经变性的密度。
Ø CSF生物标志物的浓度可以使用各种技术进行测量。包括但不限于酶联免疫吸附测定（ELISA）、带有电化学发光检测的免疫测定（ECL，有时称为ECLIA）、化学发光酶免疫测定（CLEIA）和单分子阵列（Simoa）
国外获批情况（多款获批）：美国多个AD脑脊液诊断产品在作为实验室开发测试使用或者获得FDA突破性设备认证；欧盟多款AD脑脊液诊断产品获批。生产厂家包括Fujirebio/罗氏、铂金埃尔默等。
海外AD脑脊液诊断获批情况
资料来源：相关公司官网，华创证券
国内获批情况（暂无获批）：国内NMPA暂无AD脑脊液诊断相关产品获批。
③ AD血液生物标志物
分子影像学检查（Aβ-PET、Tau-PET）和脑脊液检查（Aβ、tau）是已经被临床广泛认可的AD诊断技术，但是PET费用高、脑脊液检查侵入性高，限制了AD早期诊断的普及。与上述两种方法相比，基于血液的生物标志物检测方法侵入性低，并且成本较低，还能够通过大规模的临床使用来降低成本。近年来基于血液的生物标志物用于AD诊断的证据越来越多，具有优异诊断性能的血浆生物标志物也被开发出来并得到了临床验证，为未来AD患者提供了希望并在美国或欧盟获得授权，作为实验室开发的测试（LDT）使用。
对比脑脊液生物标志物和PET，血浆生物标志物有如下特点
（1）侵入性较小，并且具有成本效益的潜力，预计将有更广泛的使用；
（2）但是与脑脊液生物标志物类似，血浆生物标志物无法提供有关淀粉样或tau病理学的位置信息，并且可能受到与采血/样本储存相关的前分析因素的影响；
（3）与脑脊液生物标志物类似，目前正在使用或测试各种技术平台用于血浆生物标志物。这些平台包括液相色谱串联质谱（LC-MS/MS）、酶联免疫吸附测定（ELISA）和Simoa技术。
脑脊液检查、分子影像学检查、血液检测的对比
资料来源：华创证券
国外获批情况（多款获批）：欧盟三款获批，美国目前皆处在作为实验室开发测试使用或者获得FDA突破性设备认证阶段。
资料来源：华创证券
国内获批情况：根据公司公告和NMPA，根据国家药品监督管理局数据，目前国内有多家获得II类医疗器械证书的非上市企业布局 AD 血液检测试剂盒。但暂无可用于医院临床检验的获得 III 类医疗器械证书的血液检测试剂盒上市。上市公司中诺唯赞的AD血液检测产品获批。
NMPA已获批的AD血液检测产品
数据来源：NMPA，公司公告，华创证券
总结：
AD 血液检查方法对比
资料来源：《Head-to-head comparison of 10 plasma phospho-tau assays in prodromal Alzheimer's disease》，各公司官网
《前驱期阿尔茨海默病的简易筛查中国专家共识(2023年版)》中指出在血液标志物中，血液Aβ和磷酸化tau蛋白是目前最具潜在应用价值的AD相关血液生物标志物，但是需要皮克级到飞克级的灵敏度才有临床价值。由于存在血脑屏障，血浆生物标志物浓度较脑脊液中相应生物标志物浓度更低，血浆生物标志物检测方法灵敏度要求更高。血液检测技术方法主要有质谱检测技术、单分子免疫阵列技术，以及酶联免疫法和化学发光法等免疫分析技术。质谱检测技术相对比较成熟，可作为血液检测的金标准。